C’est pendant le tournage de Mia et le lion blanc, alors qu’il préparait en parallèle une autre fiction animalière, avec des chiens cette fois, que Gilles de Maistre a rencontré Andrew Simpson, coordinateur animalier spécialiste des canidés, qui avait d’ailleurs participé au Dernier Loup de Jean-Jacques Annaud. De fil en aiguille, le réalisateur et Andrew Simpson ont sympathisé et ce dernier s’est rendu sur le tournage de Mia et le lion blanc où il a fait la connaissance de Kevin Richardson, zoologiste et collaborateur de l’équipe notamment en charge du lion. C’est en les voyant discuter à bâtons rompus de leurs spécialités respectives que Gilles de Maistre a eu l’idée de réunir un lion et un loup devant sa caméra. « Ça n’avait jamais été tenté et il y avait là une allégorie humaine qui me plaisait beaucoup : cette idée qu’on peut faire une famille rien qu’avec de l’amour, et pas forcément de la génétique », explique le réalisateur de la genèse de Le Loup et le lion.
Que les défenseurs de la cause animale qui s’inquièteraient pour le sort des bêtes jouant dans les films de Gilles de Maistre soient rassurés. Si les loups mènent désormais une vie en semi-liberté dans le ranch d’Andrew Simpson, les lions devaient rejoindre ceux qui « jouaient » dans Mia et le lion blanc, aujourd’hui vivant tranquilles dans la réserve de Kevin Richardson. « Mais quand Andrew a vu la relation qui s’est tissée entre les loups et les lions, dit le metteur en scène, il n’a pas eu le cœur de séparer les véritables frères qu’ils étaient devenus et il a décidé de garder les lions. » Aujourd’hui, exploiter des animaux à des fins de divertissement est souvent sujet à polémique et à controverse et Gilles de Maistre s’en défend ardemment : Nous, nous partons de l’idée qu’ils deviennent des ambassadeurs de la cause animale et que s’ils participent à nos films, c’est pour illustrer ces problématiques-là. (…) Le monde des défenseurs des animaux, de toute façon, est très compliqué. Il y a beaucoup de chapelles. Concernant les animaux issus de zoos ou de cirques qui ferment, certains plaident pour qu’ils soient euthanasiés ; avec Kevin et Andrew, on préfère les réhabiliter, leur offrir une retraite. »
Sorti pendant la pandémie en octobre 2021, et pendant la mise en place du pass sanitaire, Le Loup et le lion, distribué par StudioCanal, a signé un score providentiel de 1.164.066 entrées (pour une distribution importante de 568 copies). C’est à peine moins que le box-office de Mia et le lion blanc qui avait réuni 1.453.260 spectateurs. Les films familiaux restent une valeur sûre de la fréquentation en France.