Texas, 1980. Alors qu'il chasse près de la frontière du Mexique, Llewelyn Moss découvre les cadavres d'une bande de trafiquants de drogue et une mallette contenant deux millions de dollars, dont il s'empare. Il se retrouve poursuivi par un tueur à gages psychopathe engagé initialement pour récupérer l'argent, et par un shérif vieillissant.

Un violent accident de voiture sur la route de Mulholland Drive sauve une femme de ses assassins potentiels. Hagarde, la belle s'enfonce dans la nature et se réfugie dans une demeure inoccupée. Le lendemain, Betty Elms débarque à l'aéroport de Los Angeles, où elle rêve de devenir actrice...

Larry Gopnik, professeur de physique dans une petite université du Midwest, vient d'apprendre que sa femme Judith allait le quitter. Elle est tombée amoureuse d'une de ses connaissances, le pontifiant Sy Ableman. Ses repères basculent : ses enfants ne semblent pas se soucier de lui et ses collègues de l’Université ne lui portent qu’une estime mitigée. Il se rapproche alors de la religion pour chercher un sens à la vie.